江苏兴化薛姓源于河南开封。
据《双凤堂薛氏族谱》记载，薛姓始祖薛秉恭，原籍河南开封府陈留县（今河南开封市），系唐代名将薛仁贵（名礼）后裔。由于薛秉恭在元末参加了朱元璋的农民军，故以军功在南京担任京师卫所正千户，隶属军籍。
明嘉靖初年（约1522年前后），因功授兴化守御千户所正千户，遂迁居兴化，在千户所（今板桥宾馆一带）西侧建成千户宅。其宅门西侧墙下设有上马石和系马桩。因此，清咸丰元年（1851年）《重修兴化县志》在“系马桩巷”条目中记载：“系马桩巷：县西，薛千户古宅。石桩、上马石俱存。”薛秉恭去世后，由儿子薛应麟世袭正千户，为迁兴第2世。其后，薛应麟传薛懋勋，薛懋勋传薛匡明。明崇祯年间（1628-1644年），薛匡明数次杀出重围，运送军粮到北京。后来，他又率本部人马编入京师营守卫皇城，因功升指挥使。其子薛超、薛越又以千户身份在扬州参加了史可法的抗清斗争，传为佳话。
兴化薛姓历史名人众多。清代有研究民俗和礼仪、著有《冠婚丧祭类编》的薛京、著有《晴空阁诗抄》的诗人薛衡、著有《采酿集》的诗人薛允成、书法篆刻家薛树人、参与修纂咸丰《重修兴化县志》的薛树声等。此外，清嘉庆十七年（1812年）的岁贡生薛联元首倡创建文正书院（今江苏省兴化中学前身），功在后人，其胞兄薛科联为清乾隆五十三年（1788年）的国子监生，著有《明史撮要》等。兴化薛姓当代名人有杭州商学院薛治教授、青岛海洋大学水产学院食品工程系副主任、博士生导师薛长湖教授等。
与薛姓有关的地名有薛鹏（原穆家堡）、临城镇薛余村（含薛家舍）、荻垛周薛、周庄镇薛庄、茅山镇薛家等。
